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第三代测序技术找到治癌耐药性罕见突变

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来源: 作者: 2019-05-17 02:20:05

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FLT3过去一直被认为是急性髓细胞白血病(AML)的有效治疗靶标,可患者接受靶向FLT3新药治疗后,若复发会产生耐药性,致使对FLT3是否真正有效靶标产生了诸多质疑。来自加州大学旧金山分校,Pacific Biosciences公司等处的研究人员用单分子测序分析耐药性患者基因,意外发现耐药性与FLT3基因下游出现的稀有新突变有关,重新证明了FLT3基因是这种最常见白血病——急性媒体评论称中国人海外扫货凸显国内改革滞后
髓细胞白血病(AML)的有效医治靶标,打破了一直以来对于这一基因靶标的疑惑。相比二代测序(NGS) 200bp读长,作者凭借PacBio平均3000bp的读长,取得了更多基因下游的宝贵信息,而基于单核酸份子的测序能够检测到低频率(低至1%)罕见突变,正是这项成果的关键所在。

这篇题为“Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukaemia”的文章发表在4月15日Nature杂志上,文章通讯作者,加州大学旧金山分校Neil Shah教授长时间从事肿瘤药物研究,曾第一个发表了白血病药物达沙替尼的临床前研究成果,还监测过两代白血病医治药物(达沙替尼和尼罗替户外轻松徒步12条
尼)的药效和副作用。

对于这一最新成果,他表示“这些突变对白血病细胞的生存极为重要”,“我们的研究还表明了FLT3基因的耐药性突变,将成为未来靶向药物研发的趋势,并重燃用于急性髓细胞白血病治疗的FLT3抑制剂的希望。”

文章的另外一作者,Pacific Biosciences公司研究人员Andrew Kasarskis也表示,“通过对AML患者样品中FLT3基因测序——这些患者接受靶向FLT3基因治疗后复发,我们肯定FLT3是一个有效的医治靶标,并且这也将有助于科学家们更好的理解这种类型白血病的生理机制,从而研发出新型药物”,“除此之外,我们进行的上百个FLT3单份子测序,也有助于分析低频罕见的耐药性突变。这种技术上的提升能用于辨认迟早会在病患临床疗程中出现的耐药性问题,通过了解这些突变,我们能制定出更好的治疗方案。”

接二连三的个人基因组图谱绘制陆续完成,说明了第二代测序技术的强大力量,但是第二代测序技术很快就遇上了强劲的对手——第三代测序技术,也就是被称为下下一代的测序(next-next-generation sequencing)的直接测序方法。

这一测序技术是基于零模波导孔(Zero Mode Wave Guide)的单分子读取技术,不同于之前的两代技术——需要荧光或者化学发光物质的协助下, 通过读取DNA聚合酶或DNA连接酶将碱基连接到DNA链上过程中释放出的光学信号而间接确定的,可以直接读取序列信息,简洁互联的世界有什么不可能?只怕我们想不到
快速。这种方法读取数据更快、有望大大下降测序成本,改变个人医疗的前景。

这篇文章中采取的第三代测序产品是Pacific Biosciences公司的单分子实时测序仪:PacBio RS,这种产品技术不同于第二代测序技术的除原理以外,还有运用的一些区分,比如这篇文章提到的罕见突变的识别,以及甲基化修饰的检测等。

在目前这个个体化医疗时代,许多研发出来的新型药物都是靶向致癌基因突变的,这样的药物特异性强,副作用小。通常情况下,接受治疗的病患会出现耐药性,因此需要采取新型医治策略,临床医师这时就会采取二线药物,或复合型药物。如果能准确了解基因突变什么时候出现,以及耐药性什么时候出现,那么对于新治疗方法和药物的开发无疑具有重要意义。生物通

在这篇文章中,FTL3基因就是一个很好的例子,之前的研究表明许多急性髓细胞性白血病患者存在FTL3基因的激活突变,而且基因突变与预后差有关,因此一些研究人员开发了针对FTL3基因的药物,但是在临床试验中,这些药物疗效其实不明显,因此有研究人员推测要么FTL3的基因突变对癌症和白血病细胞的生存不能起决定性作用,要么药物本身无法达到抑制FLT3的目的。

Shah教授等人对8位白血病患者进行了分析,这些患者都接受了AC220化合物(首个FLT3临床活性抑制剂,也可以抑制KIT, PDGFRA, PDGFRB 和RET的作用)的医治,结果发现这些患者都再度疾病复发,这种复发表明患者出现了耐药性。

之后他们进行了多方面实验,并采用PacBio RS单分子测序技术进行了SMRT测序,找到了耐药性产生的缘由——FLT3-ITD 激酶结构域中三个残基上出现的点突变,从而为FLT3的靶标作用验明正身。

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